นักวิจัยค้นพบโปรตีนที่ทำให้มะเร็งผิวหนังลุกลามมากขึ้น

การวิจัยที่นำโดย Queen Mary University of London, King"s College London และ Francis Crick Institute ได้ระบุโปรตีนที่ทำให้มะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาซึ่งเป็นมะเร็งผิวหนังชนิดร้ายแรงที่สุดลุกลามมากขึ้นโดยทำให้เซลล์มะเร็งสามารถเปลี่ยนรูปร่างของนิวเคลียสได้ ลักษณะที่ทำให้เซลล์เคลื่อนที่และกระจายไปทั่วร่างกาย

การศึกษาซึ่งตีพิมพ์ในวารสารNature Cell Biologyได้จำลองพฤติกรรมของเซลล์เมลาโนมาแบบก้าวร้าวที่สามารถเปลี่ยนรูปร่างของนิวเคลียสเพื่อเอาชนะข้อจำกัดทางกายภาพที่เซลล์มะเร็งพบเมื่อเคลื่อนผ่านเนื้อเยื่อ การศึกษาพบว่าเซลล์มะเร็งผิวหนังชนิดลุกลามเหล่านี้มีโปรตีนที่เรียกว่า LAP1 อยู่ในระดับสูง และระดับโปรตีนที่เพิ่มขึ้นนี้เชื่อมโยงกับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนัง

เมลาโนมาเป็นมะเร็งผิวหนังชนิดหนึ่งที่สามารถแพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่นๆ ในร่างกายได้ การแพร่กระจายของมะเร็งหรือ "การแพร่กระจาย" เป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตจากโรคมะเร็ง แม้ว่าการแพร่กระจายของเนื้อร้ายจะได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง แต่กลไกที่เกิดขึ้นนั้นยังไม่เป็นที่เข้าใจ การค้นพบจากการศึกษานี้ชี้ให้เห็นถึงกลไกการลุกลามของมะเร็งผิวหนัง และอาจปูทางไปสู่การพัฒนาวิธีการใหม่ๆ ในการกำหนดเป้าหมายการแพร่กระจายของมะเร็งผิวหนัง

การเรียน

การศึกษานี้นำโดยศาสตราจารย์ Victoria Sanz-Moreno จาก Queen Mary"s Barts Cancer Institute และ Dr. Jeremy Carlton จาก King"s College London และ The Francis Crick Institute และได้รับทุนสนับสนุนหลักจาก Cancer Research UK, Wellcome Trust และ Barts Charity

ในการศึกษานี้ ทีมงานได้ท้าทายเซลล์เมลาโนมาที่ก้าวร้าวและไม่ลุกลามน้อยในการทดลองในห้องปฏิบัติการเพื่อย้ายผ่านรูพรุนในเยื่อเทียมที่มีขนาดเล็กกว่าขนาดของนิวเคลียส เซลล์ที่ก้าวร้าวนั้นมาจากตำแหน่งการแพร่กระจายในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนัง และเซลล์ที่ก้าวร้าวน้อยกว่านั้นมาจากเนื้องอกมะเร็งผิวหนังดั้งเดิมหรือ "หลัก" ของผู้ป่วยรายเดียวกัน

ในการแพร่กระจาย เซลล์มะเร็งจำเป็นต้องแยกตัวออกจากเนื้องอกหลัก เดินทางไปยังส่วนอื่นของร่างกายและเริ่มเติบโตที่นั่น อย่างไรก็ตาม สภาพแวดล้อมที่หนาแน่นของเนื้องอกทำให้ยากต่อการสร้างเซลล์มะเร็ง

เซลล์มีโครงสร้างขนาดใหญ่และแข็งที่เรียกว่านิวเคลียสซึ่งเก็บข้อมูลทางพันธุกรรมของเซลล์ แต่ยังจำกัดความสามารถของเซลล์ในการเคลื่อนที่ผ่านช่องว่างแคบๆ สล็อตออนไลน์ ในสภาพแวดล้อมของเนื้องอก เพื่อให้เซลล์มะเร็งบีบตัวผ่านช่องว่างเหล่านี้ได้ เซลล์จำเป็นต้องทำให้นิวเคลียสอ่อนตัวได้มากขึ้น

การถ่ายภาพที่ดำเนินการหลังจากการทดลองการย้ายถิ่นแสดงให้เห็นว่าเซลล์ที่ก้าวร้าวสามารถเคลื่อนผ่านรูขุมขนได้อย่างมีประสิทธิภาพมากกว่าเซลล์ที่ก้าวร้าวน้อยกว่าโดยสร้างส่วนนูนขึ้นที่ขอบของนิวเคลียสที่เรียกว่า "blebs" การวิเคราะห์ทางพันธุกรรมของเซลล์เมลาโนมาพบว่าเซลล์ที่ก้าวร้าวซึ่งก่อตัวเป็นก้อนเลือดมีโปรตีน LAP1 ในระดับที่สูงขึ้น ซึ่งอยู่ภายในเยื่อหุ้มเซลล์ที่ล้อมรอบนิวเคลียส (เรียกว่าเปลือกหุ้มนิวเคลียส)

ดร. เจเรมี คาร์ลตัน ซึ่งห้องปฏิบัติการของเขาสนใจที่จะทำความเข้าใจพลวัตของโครงสร้างที่จับกับเยื่อหุ้มเซลล์ภายในเซลล์ กล่าวว่า

"ซองจดหมายนิวเคลียสถูกผูกไว้กับนิวเคลียสที่อยู่ด้านล่าง และการตรวจสอบของเราแสดงให้เห็นว่าโปรตีน LAP1 คลายการผูกมัดนี้ ทำให้ซองจดหมายนิวเคลียสโป่งออกและก่อตัวเป็นก้อนที่ทำให้นิวเคลียสมีของเหลวมากขึ้น เป็นผลให้เซลล์มะเร็งสามารถบีบผ่านได้ ช่องว่างที่ปกติจะหยุดพวกเขา "

เมื่อทีมสกัดกั้นการผลิตโปรตีน LAP1 ในเซลล์ที่ก้าวร้าวและท้าทายให้พวกมันเคลื่อนที่ผ่านรูพรุนอีกครั้งในการทดลองในห้องปฏิบัติการ พวกเขาพบว่าเซลล์ไม่สามารถสร้างเปลือกหุ้มนิวเคลียสได้น้อยลง และบีบผ่านช่องว่างเหล่านี้ได้น้อยลง

ทีมยังสังเกตรูปแบบการแสดงออกของ LAP1 แบบเดียวกันในตัวอย่างมะเร็งผิวหนังจากผู้ป่วย ระดับ LAP1 สูงกว่าในตัวอย่างเนื้อเยื่อที่นำมาจากตำแหน่งการแพร่กระจายในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังเมื่อเทียบกับระดับที่พบในเนื้องอกหลัก ผู้ป่วยที่มีระดับ LAP1 สูงในเซลล์บริเวณขอบของเนื้องอกหลักจะมีมะเร็งที่ลุกลามมากขึ้นและผลลัพธ์ที่แย่ลง ซึ่งบ่งชี้ว่าสามารถใช้โปรตีนนี้ในการระบุกลุ่มประชากรย่อยของผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังที่อาจมีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดโรคลุกลาม

ศาสตราจารย์ซานซ์-โมเรโน ซึ่งกลุ่มวิจัยสนใจที่จะทำความเข้าใจว่าเซลล์มะเร็งสื่อสารกับสภาพแวดล้อมอย่างไรเพื่อส่งเสริมการเติบโตและการแพร่กระจาย กล่าวว่า

"มะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาเป็นมะเร็งผิวหนังชนิดที่ลุกลามและร้ายแรงที่สุด เมื่อรวมความเชี่ยวชาญในห้องปฏิบัติการของฉันเข้ากับของดร.คาร์ลตัน เราได้รับความเข้าใจกลไกใหม่ว่า LAP1 มีส่วนช่วยในการลุกลามของมะเร็งผิวหนังได้อย่างไร และได้แสดงให้เห็นว่า LAP1 เป็นตัวควบคุมหลักของมะเร็งผิวหนัง ความก้าวร้าวของมะเร็งผิวหนังในแบบจำลองห้องปฏิบัติการและผู้ป่วย"

"เนื่องจาก LAP1 แสดงออกในระดับสูงเช่นนี้ในเซลล์ระยะแพร่กระจาย การรบกวนการทำงานของกลไกระดับโมเลกุลนี้อาจส่งผลกระทบอย่างมากต่อการแพร่กระจายของมะเร็ง ปัจจุบันยังไม่มียาที่มุ่งเป้าหมายไปที่ LAP1 โดยตรง ดังนั้นเมื่อมองไปในอนาคตเราจึงต้องการตรวจสอบวิธีการกำหนดเป้าหมาย LAP1 และซองจดหมายนิวเคลียร์จะไหลออกมาเพื่อดูว่าสามารถขัดขวางกลไกการลุกลามของมะเร็งผิวหนังได้หรือไม่"

ทีมงานต้องการตรวจสอบว่าการไหลออกของซองจดหมายนิวเคลียร์ที่ขับเคลื่อนโดย LAP1 เกิดขึ้นในเซลล์อื่นที่สร้างและเคลื่อนที่ผ่านสภาพแวดล้อมของเนื้องอกหรือไม่ เช่น เซลล์ภูมิคุ้มกัน เพื่อพิจารณาว่ากระบวนการนี้ในเซลล์อื่นช่วยหรือขัดขวางการลุกลามของมะเร็งหรือไม่

ดร. Iain Foulkes ผู้อำนวยการบริหารฝ่ายวิจัยและนวัตกรรมของ Cancer Research UK ซึ่งสนับสนุนทุนวิจัยส่วนหนึ่งกล่าวว่า

"การศึกษาเช่นนี้เป็นตัวอย่างที่สมบูรณ์แบบว่าเหตุใด Cancer Research UK จึงมีความกระตือรือร้นในการให้ทุนสนับสนุนการวิจัยที่ส่งเสริมความรู้ของเราเกี่ยวกับสิ่งที่มะเร็งทำกับชีววิทยาของร่างกายของเรา นอกเหนือจากการวิจัยที่มุ่งเน้นไปที่สิ่งที่เกิดขึ้นในคลินิก

ความเข้าใจใหม่นี้เกี่ยวกับวิธีที่นิวเคลียสของเซลล์มะเร็งผิวหนังกลายเป็นของเหลวมากขึ้นเพื่อเคลื่อนที่ไปทั่วร่างกาย เป็นประโยชน์ในการสร้างความรู้ของเราเกี่ยวกับวิธีการทำงานของมะเร็ง และเปิดช่องทางใหม่ในการสืบสวนหาวิธีทำให้มะเร็งแพร่กระจายได้ยากขึ้น"

ผู้เขียนคนแรกของการศึกษา Dr. Yaiza Jung ได้ดำเนินงานเป็นส่วนหนึ่งของปริญญาเอกที่ได้รับทุนสนับสนุนจาก The Francis Crick Institute และ King"s College London