ในการศึกษาล่าสุดที่โพสต์ไปยัง เซิร์ฟเวอร์พิมพ์ล่วงหน้าของ Research Square * และอยู่ระหว่างการตรวจสอบที่ วารสาร Nature Portfolioนักวิจัยรายงานการเปิดใช้งานและการเจริญเติบโตของเซลล์ที่สร้างแอนติเจน (APCs) โดยอนุภาคนาโนไขมัน (LNPs) บาคาร่า

วัคซีนป้องกันโรคโคโรนาไวรัส 2019 (COVID-19) สองชนิดใช้ mRNA LNP ที่ดัดแปลงนิวคลีโอไซด์ แพลตฟอร์มวัคซีน mRNA ได้รับการทดสอบอย่างกว้างขวางและแสดงให้เห็นว่าสามารถกระตุ้นการตอบสนองทางร่างกายได้อย่างมีประสิทธิภาพ ผลกระตุ้นภูมิคุ้มกันของวัคซีน mRNA-LNP เกิดจากผลเสริมภายในของไขมันที่แตกตัวเป็นไอออนได้ซึ่งสามารถกระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบได้ อย่างไรก็ตาม กลไกที่อยู่เบื้องหลังการตอบสนองเหล่านี้ยังคงไม่ดี

อายุมีอิทธิพลต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อวัคซีน ภูมิคุ้มกันต่อเชื้อโรคที่ลดลงตามอายุอาจนำไปสู่อัตราการเสียชีวิตที่สูงขึ้นหลังการติดเชื้อในผู้ที่มีอายุ 65 ปีขึ้นไป สิ่งนี้สะท้อนให้เห็นในการระบาดใหญ่ของ COVID-19 ซึ่งประชากรสูงอายุ (> 65 ปี) มีแนวโน้มที่จะติดเชื้อทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง coronavirus 2 (SARS-CoV-2) อย่างมีนัยสำคัญ

การศึกษาและการค้นพบในการศึกษานี้ นักวิจัยได้ตรวจสอบผลกระทบของ LNP เปล่า (eLNPs) เช่น LNPs ที่ขาด mRNA cargo ต่อวิถีต้านไวรัสและการทำงานของภูมิคุ้มกันของเซลล์จากบุคคลที่อายุน้อยกว่าและผู้สูงอายุ ขั้นแรก ประเมินผลของ eLNP ต่อการเจริญเต็มที่ของเซลล์เดนไดรต์ (DC) ในหลอดทดลอง โมโนไซต์จากผู้เข้าร่วมที่มีสุขภาพดีได้รับการรักษาด้วยปัจจัยกระตุ้นแกรนูโลไซต์มาโครฟาจ-โคโลนี (GM-CSF) เป็นเวลา 48 ชั่วโมง ตามด้วยการบำบัดด้วย eLNP เป็นเวลา 24 ชั่วโมง ความถี่ของเซลล์ที่แสดงออกถึงมาร์กเกอร์ของลิวโคไซต์และแอนติเจนของลิวโคไซต์ของมนุษย์ (HLA) ถูกประเมินใน DC ที่ได้มาจากโมโนไซต์ (MDDC) ที่บำบัดด้วย eLNP ที่สัมพันธ์กับเซลล์ที่ไม่ถูกกระตุ้น การบำบัดด้วย eLNP ปรับสัดส่วนของคลัสเตอร์ของดิฟเฟอเรนติเอชัน 40 (CD40) - MDDC ที่เป็นบวกอย่างมีนัยสำคัญ เครื่องหมายของการเจริญเต็มที่ของ MDDC ยังเพิ่มขึ้นหลังการบำบัดด้วย eLNP นอกจากนี้ การผลิตไซโตไคน์ เช่น อินเตอร์ลิวคิน (IL)-12, IL-21, อินเตอร์เฟอรอน (IFN)-α และ IFN-γ เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหลังการบำบัดด้วย eLNP

ต่อไป ผู้เขียนทดสอบว่า eLNP สามารถกระตุ้นฟอสโฟรีเลชั่นและกระตุ้น IFN regulatory factor 7 (IRF7) และ TANK-binding kinase 1 (TBK1) ได้หรือไม่ ด้วยเหตุนี้ เซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดของมนุษย์ (PBMC) ถูกกระตุ้นด้วย eLNP เป็นเวลา 15 นาที, 45 นาที, หกชั่วโมง และ 25 ชั่วโมง ตามด้วยโฟลว์ไซโตเมทรีเพื่อประเมินว่า eLNP สามารถกระตุ้นและกระตุ้น IRF7 ในโมโนไซต์และ DC ได้หรือไม่ วัดโดย IRF7 ฟอสโฟรีเลชั่น (pIRF7) บาคาร่า 888

ชิปหลายอวัยวะวัดผลกระทบทางชีวภาพของอนุภาคนาโนได้โดยตรงมีการเพิ่มการควบคุมของ pIRF7 อย่างมีนัยสำคัญที่ 45 นาทีของการกระตุ้นใน DC 1 แบบเดิม (cDC1) นอกจากนี้ ผู้เขียนสังเกตฟอสโฟรีเลชั่น TBK7 ตามการกระตุ้น eLNP ในทั้ง cDC1 และ cDC2 ซึ่งบ่งชี้ว่า eLNP สามารถเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณ IRF7 และ TBK1 ต่อมา PBMC จากผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดีถูกกระตุ้นด้วย eLNP เป็นเวลา 24 ชั่วโมงเพื่อกำหนดว่าฟาโกไซโตซิสจะเกิดขึ้นโดยใช้การ ทดสอบ ในหลอดทดลองเพื่อวัดการเรืองแสงหรือไม่

ชุดย่อย cDC1 และ cDC2 แสดงการเรืองแสงที่เพิ่มขึ้นตามการกระตุ้นด้วย eLNP ที่สัมพันธ์กับเซลล์ที่ไม่ถูกกระตุ้น ซึ่งบ่งชี้ถึงฟังก์ชันฟาโกไซติกที่เหนือกว่า PBMC ที่กระตุ้นด้วย eLNP เป็นเวลา 6 ถึง 24 ชั่วโมงแสดงให้เห็นการเหนี่ยวนำของการเปลี่ยนแปลงปัจจัยการเจริญเติบโตเบต้า 1 (TGFB1) หลังจาก 24 ชั่วโมง ในขณะที่การเหนี่ยวนำของ TGFB3 เริ่มที่การกระตุ้นหกชั่วโมงและเพิ่มขึ้น 24 ชั่วโมง โดยเฉพาะอย่างยิ่ง MDDC ที่บำบัดด้วย eLNP เป็นเวลา 24 ชั่วโมงแสดงการปรับลด TGFB2ต่อไป นักวิจัยประเมินว่า eLNPs ส่งผลต่อระบบภูมิคุ้มกันในวัยชราอย่างไร ดังนั้น 18 คนจึงถูกจัดกลุ่มเป็นเด็กและผู้ใหญ่ ผู้สูงอายุมีสุขภาพแข็งแรงไม่อ่อนแอ อายุเฉลี่ยของผู้ที่มีอายุมากกว่าและอายุน้อยกว่าคือ 73 และ 30 ปี ผู้เขียนศึกษาผลของ eLNPs ต่อการเจริญเต็มที่และการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดในกลุ่มประชากรที่อายุน้อยกว่าและสูงอายุกลุ่มนี้ความถี่ของเซลล์ที่กระตุ้นด้วย eLNP ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างบุคคลที่มีอายุน้อยกว่าและแก่กว่า สัดส่วนของ MDDC ที่เป็นบวกของ CD40 และ CD83 ถูกควบคุมอย่างมีนัยสำคัญในผู้บริจาคที่มีอายุมากกว่าและอายุน้อยกว่าหลังจากการกระตุ้นด้วย eLNP การเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มเผยให้เห็นการแสดงออกของ CD40 ที่เพิ่มขึ้นในผู้บริจาคที่อายุน้อยกว่า แม้ว่าจะไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ

ในขณะที่ eLNPs ชักนำให้เกิดการเจริญเต็มที่ของ MDDC ในผู้บริจาคที่มีอายุน้อยกว่าและที่มีอายุมากกว่า ตัวบ่งชี้กาเจริญเต็มที่นั้นต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญในบุคคลที่มีอายุมากกว่า แต่ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบเพิ่มขึ้น การตรวจสอบเพิ่มเติมระบุว่า eLNP สามารถกระตุ้นภูมิคุ้มกันในผู้สูงอายุ และสามารถให้การตอบสนองของวัคซีนที่เพียงพอเมื่อรวมกับแอนติเจนการกระตุ้น MDDC ตลอด 24 ชั่วโมงด้วย eLNP ทำให้การผลิต TGFB2 ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในผู้บริจาคที่อายุน้อยกว่าในผู้สูงอายุ นอกจากนี้ มีการลดลงอย่างมากในไอโซฟอร์ม TGFB ทั้งหมดในผู้สูงอายุเมื่อเปรียบเทียบกับ MDDC ที่ไม่ถูกกระตุ้นในกลุ่มอายุเดียวกัน ซึ่งตรงกันข้ามกับการสังเกตระดับ TGFB ที่เปรียบเทียบได้ในบุคคลที่อายุน้อยกว่า โดยไม่คำนึงถึงการกระตุ้น eLNP

บทสรุปโดยสรุป การศึกษาแสดงให้เห็นว่า eLNP ทำให้เกิดการเจริญเต็มที่และการกระตุ้นของโมโนไซต์และ DC และแสดงให้เห็นความแตกต่างจำเพาะอายุในการเจริญเต็มที่และการกระตุ้นของชุดย่อย PBMC และ MDDC ผลการวิจัยยังเผยให้เห็นถึงฟอสโฟรีเลชั่น/การกระตุ้นของ IR7 และ TBK1 เมื่อกระตุ้น eLNP การแสดงออกของ TGFB เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญตามการกระตุ้น eLNP ใน PBMC จากผู้บริจาคที่มีอายุมากกว่า ในขณะที่ในบุคคลที่อายุน้อยกว่า การแสดงออกนั้นลดลง โดยรวมแล้ว การศึกษาให้ข้อมูลเชิงลึกอันมีค่าเกี่ยวกับกลไกของ LNPs ที่ใช้ในวัคซีนโควิด-19